Nobel da Medicina para descobertas sobre resposta das células ao oxigénio

Prémio foi anunciado esta segunda-feira em Estocolmo, na Suécia e foi atribuído a um trio de cientistas. As investigações têm implicações importantes em doenças como a anemia e o cancro.

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O Prémio Nobel da Medicina ou Fisiologia de 2019 foi atribuído aos investigadores William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza pelas suas descobertas de como as células reagem e se adaptam à disponibilidade de oxigénio, anunciou esta segunda-feira o comité do Nobel no Instituto Karolinska, em Estocolmo (Suécia). O prémio tem um valor de nove milhões de coroas suecas (cerca de 871 mil euros). 

A importância do oxigénio é estudada há vários séculos, mas a forma como as células se adaptam às mudanças nos níveis de oxigénio é uma questão bem mais complexa que tem vindo a ser esclarecida nas últimas décadas. O trabalho premiado com o Prémio Nobel da Medicina ou Fisiologia deste ano revela os mecanismos moleculares que explicam como as células se adaptam às variações no fornecimento de oxigénio. No fundo, as descobertas são sobre um sistema adaptativo crítico para a vida animal”, resumiu o comité.

Apesar de se tratar de descobertas feitas já nos anos 90, o facto de serem tão fundamentais para o funcionamento do organismo e de a história que contam estar agora mais clara do que nunca justifica a aparente demora” na atribuição do prémio. “É aquele tipo de descoberta e conhecimento que vai fazer parte dos manuais na escola. É um conhecimento básico que todos vão ter de aprender sobre a forma como as células funcionam”. 

A detecção e regulação de oxigénio são essenciais para um grande número de doenças. O comité Nobel considera que as descobertas feitas pelos vencedores deste ano do Prémio Nobel abriram o caminho para o desenvolvimento de novas estratégias para combater doenças como a anemia ou o cancro, entre muitas outras. Trata-se de um sistema que é essencial para o organismo funcionar. É com este mecanismo que respondemos a uma situação de esforço físico, por exemplo, ou a diferentes ambientes, como a falta de disponibilidade de oxigénio em elevadas altitudes. É ele também que nos ajuda a cicatrizar as feridas. 

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De uma hormona a proteínas

Gregg Semenza – da Universidade de Johns Hopkins, nos Estados Unidos – estudou a relação entre a hipoxia (baixa concentração de oxigénio) e a hormona eritropoetina (EPO), que produz mais glóbulos vermelhos quando os níveis de oxigénio estão mais baixos, processo conhecido como eritropoiese. Para tal, o cientista investigou o gene EPO e a forma como este é regulado pela variação dos níveis de oxigénio, refere-se num comunicado dos Prémios Nobel. Ao usar ratinhos geneticamente modificados, observou que há segmentos de ADN específicos próximos do gene da EPO que regulam a resposta celular à hipoxia.

Também Peter Ratcliffe – director de investigação clínica do Instituto Francis Crick, em Londres – investigou o mecanismo de regulação do oxigénio relacionado com o gene EPO. De forma independente, ambos os cientistas descobriram que este mecanismo estava presente em todos os tecidos, não apenas nas células dos rins, onde a EPO é normalmente produzida. “Estas importantes descobertas mostraram que este mecanismo era comum e estava funcional em muitos tipos de células diferentes”, lê-se.

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Mais quais eram as componentes celulares deste mecanismo? Em culturas de célula de fígado, Gregg Semenza descobriu uma proteína que se ligava ao segmento de ADN em resposta aos níveis de oxigénio, o factor de indução da hipoxia (HIF, na sigla em inglês)​. Os esforços para produzir o HIF começaram de imediato e, em 1995, o cientista publicou algumas das principais descobertas, incluindo a identificação e genes que produziam HIF. Mais tarde, percebeu-se que o HIF consistia em duas proteínas diferentes que se ligavam ao ADN, chamados factores de transcrição, e agora designados HIF-1a e ARNT. 

Um parceiro inesperado chamado VHL

Ao mesmo tempo que Gregg Semenza e Peter Ratcliffe estavam a estudar a regulação do gene da EPO, William Kaelin Jr ​– do Instituto do Cancro Dana-Farber, nos Estados Unidos – investigava a doença de von Hippel-Lindau (VHL), uma doença genética que leva a um elevado risco de certos cancros em famílias com mutações no gene VHL. William Kaelin Jr. mostrou que as células cancerígenas que carecem do gene VHL funcional expressam níveis invulgarmente elevados de genes regulados pela hipoxia. Contudo, quando o  VHL era reintroduzido em células cancerígenas, os níveis voltavam ao normal. “Esta foi uma pista importante que mostrou que o VHL está de alguma forma envolvido nas respostas de controlo à hipoxia”, frisa-se no comunicado. Mas Peter Ratcliffe fez ainda uma descoberta que ligou o trabalho dos três investigadores: demonstrou que o VHL pode interagir com a proteína HIF-1a e até é necessária para a sua degradação com os níveis normais de oxigénio. 

Faltava então perceber como o oxigénio regulava esta interacção. Como tal, a investigação focou-se numa porção da proteína conhecida por ser importante para degradar o VHL. Em 2001, em dois artigos científicos publicados em simultâneo, Peter Ratcliffe e William Kaelin Jr. mostravam que, em níveis normais de oxigénio, grupos de hidróxilo eram agregados a posições específicas da HIF-1a. Esse processo chamado prolil-hidroxilase permitia ao VHL reconhecer e ligar-se à proteína. “Isto explica como é que níveis normais de oxigénio controlam a rápida degradação da HIF-1a​”, refere-se no comunicado. Mais tarde, percebeu-se ainda o responsável pela prolil-hidroxilase. 

Thomas Perlmann, o secretário do Comité do Nobel, informou o vencedor pelas nove da manhã desta segunda-feira. Numa imagem publicada no site oficial do Prémio Nobel, o responsável sorria ao telefone com a legenda: “alguém está a receber uma notícia emocionante”. Agora sabemos que havia três telefonemas para fazer, sendo que dois dos premiados foram acordados com esta notícia e Peter Ratcliffe já estava a trabalhar no seu gabinete. O último a receber a notícia terá sido William Kaelin. Thomas Perlmann admitiu que foi difícil encontrar o seu contacto, tendo sido contactada a sua irmã, que lhe deu dois possíveis números de telefone, um errado e um certo. No final, os três premiados foram contactados e ficaram “muito felizes”.

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Gregg L. Semenza Johns Hopkins Medicine/Handout via REUTERS

A Sociedade Internacional de Fisiologia já emitiu um comunicado sobre este prémio, aplaudindo o trabalho do trio vencedor. "O prémio Nobel deste ano coloca a fisiologia em primeiro plano. Coloca debaixo do foco das atenções as investigações vitais realizadas por fisiologistas”, reagiu a presidente da Sociedade de Fisiologia, Bridget Lumb, acrescentando que estes trabalhos “estão a melhorar a nossa compreensão de como nosso corpo funciona e, assim, estão a ajudar a mantermo-nos saudáveis”. 
“Graças a estas investigações, sabemos muito mais sobre como os diferentes níveis de oxigénio afectam os processos fisiológicos nos nossos corpos. Isso tem implicações enormes, desde a recuperação de lesões e protecção contra doenças até a melhoria do desempenho do exercício.”

Uma peça essencial e vital

Cormac Taylor, do Instituto Conway da University College Dublin, também comentou esta distinção e as implicações dos trabalhos dos três cientistas: “A nossa evolução depende da nossa capacidade de usar oxigénio para gerar energia e da nossa adaptação quando os níveis de oxigénio estão baixos”. “Os seres humanos exigem um fornecimento constante de oxigénio para viver, mas geralmente encontramos situações em que a quantidade de oxigénio que temos é baixa. É o caso de situações extremas, como as que os alpinistas enfrentam, mas também é uma situação que afecta pessoas com doenças como câncer ou anemia”, explicou. Por fim, sublinha: “A descoberta do HIF respondeu à pergunta sobre como nossas células se adaptam ao baixo oxigénio e permitem que células, tecidos e corpos inteiros se adaptem. Esta é uma peça essencial e vital para entender a fisiologia de como nosso corpo funciona”.

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Sir Peter J. Ratcliffe EPA/FACUNDO ARRIZABALAGA

Por cá, em Portugal, os investigadores que se dedicam a esta área de estudo também ajudam a perceber a importância dos trabalhos dos premiados. “O prémio Nobel da Medicina deste ano reconhece a importância do trabalho de 3 cientistas que identificaram as maquinarias celulares que permitem ao nosso corpo detectar e adaptar-se às flutuações na quantidade de oxigénio a que as nossas células têm acesso”, explica ao PÚBLICO a investigadora Lígia M. Saraiva, do Instituto de Tecnologia Química e Biológica (​ITQB NOVA)​. Num resumo que poderá vir a encontrar-se nos manuais de estudos dos alunos, a cientista recorda que “com baixas concentrações de oxigénio (hipoxia), os níveis da hormona eritropoietina, responsável pela produção dos glóbulos vermelhos, aumentam como resultado da regulação por um complexo proteico denominado factor induzido por hipóxia – hypoxia-inducible factor HIF, que se liga aos fragmentos de ADN e assim controlam a expressão desta hormona”. E conclui: “Esta capacidade de adaptação é o que torna a vida possível uma vez que os níveis de oxigénio variam no corpo, como por exemplo durante o exercício físico ou por exposição a altitudes elevadas”. 

Em 2018, o Prémio Nobel da Medicina foi atribuído aos investigadores James P. Allison e Tasuku Honjo pelas descobertas relacionadas com o papel do sistema imunitário na luta contra o cancro. 

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William G. Kaelin Jr REUTERS/Brian Snyder

Na terça-feira será conhecido o vencedor ou vencedores do Prémio Nobel da Física e na quarta-feira o Comité do Nobel vai premiar o melhor trabalho na área da Química. 

Os Prémios Nobel são atribuídos anualmente pela Academia Real das Ciência da Suécia, pelo Comité do Nobel e o Instituto Karolinska a pessoas ou organizações que contribuíram de forma excepcional nos campos da Química, Física, Literatura, Paz e Fisiologia ou Medicina. Os prémios foram criados em 1895 por Alfred Nobel e, entre 1901 e 2018, o prémio Nobel foi concedido 540 vezes a mais de 800 laureados. Entre os vencedores nas várias categorias contam-se 52 mulheres.