Na doença de Alzheimer nem sempre a morte de neurónios é má

Através de experiências com moscas-da-fruta, cientistas do Centro Champalimaud verificaram que, nas fases iniciais da doença de Alzheimer, a morte de neurónios danificados pode ser vantajosa.

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A azul, cérebro de uma mosca-da-fruta: neurónios menos aptos (a vermelho) que serão eliminados para permitir um melhor funcionamento Dina Coelho

Era do consenso geral que a morte de neurónios no cérebro era responsável pelo caos cognitivo associado à doença de Alzheimer. Agora, uma equipa de cientistas do Centro Champalimaud (em Lisboa) – juntamente com investigadores da Suíça – desconstrói essa ideia através de experiências com moscas-da-fruta e refere que a morte neuronal pode não ser má. O que pode ser? Um mecanismo para controlar a qualidade celular com o objectivo de proteger o cérebro da acumulação de neurónios disfuncionais.

O gatilho que desencadeou o trabalho apresentado esta quarta-feira na revista Cell Reports foi accionado em 2015 com a publicação de um estudo na Cell sobre o mecanismo de competição celular. Este mecanismo controla a qualidade dos tecidos e terá surgido na evolução dos organismos mais complexos para resolver conflitos entre células.

“As células do mesmo tecido comparam constantemente os níveis de ‘fitness’ (aptidão) entre si. Aquelas que apresentam uma aptidão mais baixa, ou seja, que se encontram danificadas ou que sejam pouco funcionais são eliminadas por morte celular, deixando de fazer parte do organismo”, explica Dina Coelho, do Centro Champalimaud e primeira autora do artigo. A investigadora indica que isto é vantajoso por duas razões: para excluir células doentes que podem dar origem a um organismo defeituoso durante o desenvolvimento ou envelhecimento; e para proteger o organismo das “células egoístas” – como as células cancerosas – que não contribuem para o seu bom funcionamento.

Ora, no estudo de 2015 descrevia-se a competição celular como um mecanismo de antienvelhecimento. Neste mecanismo, as células danificadas que normalmente se acumulam no corpo ao longo da idade são eliminadas, o que será benéfico tanto para a integridade dos tecidos como para a saúde do indivíduo.

Fez-se então a pergunta: estará este mecanismo envolvido em doenças em que o factor de risco é a idade, como as doenças neurodegenerativas? “Isto nunca tinha sido testado”, assinala Eduardo Moreno, do Centro Champalimaud e coordenador do estudo juntamente com Christa Rhiner (também do Centro Champalimaud), num comunicado da Fundação Champalimaud.

O teste foi feito em moscas-da-fruta. Para tal, a equipa manipulou geneticamente este animal para que expressasse no seu sistema nervoso a versão humana da proteína beta-amilóide (que forma placas no cérebro de doentes com Alzheimer). Observou-se então que apresentava sintomas semelhantes aos dos doentes de Alzheimer como a acumulação de placas de beta-amilóide no cérebro, morte precoce, dificuldade em movimentar-se e problemas de memória. Isto acontecia porque os neurónios estavam danificados e os que estavam menos aptos eram mortos por competição celular.

Por fim, testou-se se a morte neuronal – desaparecimento das células responsáveis pela transmissão de impulsos nervosos e que processam a informação, os neurónios – seria positiva ou negativa. Quando se bloqueou a morte neuronal, o cérebro deteriorou-se mais depressa e as moscas desenvolveram problemas de memória e de coordenação motora ainda piores. “No entanto, quando a cientista [Dina Coelho] estimulou o processo de competição celular, acelerando assim a morte dos neurónios disfuncionais, as moscas que expressavam a proteína associada à doença de Alzheimer tiveram uma recuperação impressionante”, lê-se no comunicado. “Para nosso espanto, conseguimos ver uma regressão impressionante dos sintomas: a estrutura do cérebro apresentava-se mais intacta, a locomoção era mais rápida e ágil e a capacidade de formação de memória foi recuperada”, relata a cientista. 

“O principal resultado foi o facto de existir uma selecção de neurónios ‘mais aptos’ em detrimento de neurónios ‘menos aptos’ quando o cérebro é confrontado com a proteína tóxica que causa a doença de Alzheimer e que essa selecção (que implica a morte de alguns neurónios) é, na realidade, um mecanismo protector para o organismo”, frisa Dina Coelho. Nas fases iniciais da doença, a morte dos neurónios mais danificados e menos funcionais é vantajosa porque pode permitir ao cérebro reajustar-se e estabelecer novas ligações que compensem a falta desses neurónios, acrescenta.

Nos doentes de Alzheimer, os principais tipos de neurónios afectados e os que morrem primeiro são as células do córtex e as do hipocampo. É nestas zonas que se forma a memória, a capacidade de planeamento e da linguagem, que podem ser perdidas durante a doença de Alzheimer.

E no humanos?

“Usando o modelo da mosca-da-fruta na doença de Alzheimer, percebemos que a morte neuronal é benéfica para o indivíduo porque identifica e elimina especificamente os neurónios danificados. É melhor perder esses neurónios do que tê-los no cérebro a interferir com o seu funcionamento normal. Portanto, a competição celular é uma resposta do corpo contra a doença de Alzheimer”, explica Eduardo Moreno.

Quebrou-se assim um dogma científico? “Penso que sim, porque todos julgavam que a morte neuronal era má e que podia explicar os problemas cognitivos associados à Alzheimer”, considera o cientista. “As nossas experiências confrontam isso porque mostram que a morte neuronal não é uma manifestação aleatória que afecta todos os neurónios, mas um processo regulado muito cuidadosamente e que mata especificamente os piores neurónios para beneficiar o cérebro como um todo.”

Por sua vez, Dina Coelho considera que tem de existir um equilíbrio entre os neurónios perdidos e os restantes, que são necessários para executar funções cerebrais. “Em fases já avançadas da doença, o equilíbrio é perdido e a morte drástica de um grande número de neurónios é irreversível, causando danos irrecuperáveis no cérebro que estão na base do caos cognitivo que caracteriza a doença de Alzheimer.”

Estes resultados poderão contribuir para o desenvolvimento de novos tratamentos que acelerem a morte celular. “Além dos inibidores dos Bcl-2 ou Bcl-XL [genes que permitem às células cancerosas sobreviverem], estamos a tentar descobrir medicamentos baseados em anticorpos que poderão aumentar ou reduzir a competição celular”, indica Eduardo Moreno.

Já Dina Coelho diz que este estudo sugere que os novos tratamentos deverão ser direccionados para fases mais iniciais da doença e ter como alvo neurónios menos aptos, “para que a saúde do cérebro possa ser prolongada por mais tempo”. “A comunidade científica tem chegado à conclusão de que, dada a complexidade da doença, um só medicamento que vise um único alvo não será suficiente e que o mais eficaz será gerar um tratamento que vise vários factores da doença. Os neurónios ‘menos aptos’ podem ser um deles.”

Mas antes de tudo isso (e porque é cedo para saber se a competição celular é um caminho a seguir), ainda terá de se verificar se os resultados deste estudo são replicáveis em ratinhos e humanos. “Até agora, sabemos que os mesmos genes responsáveis pela competição celular também existem em humanos, mas não sabemos se a sua função é conservada no que respeita à neurodegeneração e envelhecimento”, diz Dina Coelho. A equipa quer perceber ainda os detalhes envolvidos no reconhecimento e eliminação dos neurónios menos saudáveis e entender por que é que os neurónios eliminados são tão prejudiciais.