Terapia genética pré-natal corrigiu erro que causa doença rara

Experiência em ratinhos demonstrou que é possível activar o gene que produz uma enzima que não está presente nas pessoas com doença de Gaucher, que é rara e nas suas formas mais graves pode ser fatal.

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Uma equipa de cientistas conseguiu, numa experiência com ratinhos, evitar o desenvolvimento da forma mais grave da doença de Gaucher através de uma intervenção pré-natal. Os cientistas usaram um vírus para conseguir chegar até ao cérebro dos ratinhos ainda em gestação e “acordar” um gene que produz a enzima que não está presente nas pessoas que sofrem desta doença rara. O artigo foi publicado na última edição da revista Nature Medicine.

A doença de Gaucher é uma doença genética e autossómica recessiva, ou seja, para a desenvolver é preciso herdar as duas cópias “com defeito” do gene que lhe está associado. Em Portugal, apesar de alguns especialistas acreditarem que a doença está subdiagnosticada, há pouco mais de 100 pessoas identificadas. As manifestações menos graves da doença têm desde há alguns anos um tratamento que se baseia na administração da enzima em falta. Tudo porque se descobriu que a causa desta doença era a deficiente produção de uma enzima que “capta e recicla” determinadas substâncias nas células. Sem este agente de limpeza a trabalhar numa espécie de “centro de reciclagem” que temos nas células (e que se chama lisossoma), há substâncias prejudicais (produtos químicos gordurosos) que se acumulam.

O resultado são sintomas como o inchaço do fígado e baço, graves problemas ósseos, dor, anemia, fadiga, entre outras manifestações da doença que podem afectar muito a qualidade de vida destes doentes. E se para algumas formas menos graves da doença de Gaucher já existe o tal tratamento de reposição enzimática, nas formas mais graves esta doença neurodegenerativa de início precoce pode não ter tratamento e ser mesmo fatal. Foi precisamente para cenário mais grave que os cientistas apontaram o alvo de uma terapia genética. E como a manifestação é bastante precoce, quiseram fazê-lo numa fase pré-natal, quando os ratinhos ainda eram fetos e estavam dentro do ventre.

O método pode parecer assustador, mas resultou. Numa intervenção cirúrgica, os cientistas injectaram no cérebro dos fetos dos ratinhos (modelos animais da doença de Gaucher, incapazes portanto de produzir a enzima cuja deficiência a caracteriza) um vector viral que foi especialmente concebido para “acordar” o gene que produz a enzima em falta.

Simon Waddington, investigador no University College de Londres e na unidade de investigação de terapia genética antiviral na Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade de Witswatersrand, em Joanesburgo (África do Sul), é o primeiro autor do artigo que relata a experiência que concluiu que os animais tratados no útero com esse vector exibiram uma degeneração cerebral inferior e viveram mais tempo quando comparados com ratinhos que não foram submetidos a este tratamento.

O artigo especifica que os ratinhos não tratados manifestaram sintomas da doença e desenvolveram uma neurodegeneração fatal em apenas 15 dias. Por outro lado, 18 semanas após o tratamento, os ratinhos que receberam a terapia genética mostravam sinais de boa saúde, “activos e com total mobilidade”.

Com é fácil de imaginar, uma intervenção deste género com recurso a uma injecção intracraniana, consideravelmente invasiva e que acarretaria sérios riscos, não seria transponível para fetos humanos. Assim, para já e num passo em direcção a uma eventual futura aplicação clínica, os investigadores também desenvolveram métodos que passaram por usar ultra-sons para guiar e orientar a entrega de vectores semelhantes de transferência de genes para os cérebros de primatas não humanos no útero.

“Este estudo tinha dois elementos. Por um lado, a demonstração de eficácia terapêutica em ratinhos e, por outro, a demonstração da eficácia técnica (da terapia genética fetal) em humanos”, explica Simon Waddington ao PÚBLICO. O investigador adianta que o seu trabalho permite para já concluir que “a terapia genética fetal para doenças letais neurodegenerativas de início precoce é biologicamente viável e tecnicamente possível” e também “fornece provas de que a doença de Gaucher pode ser tratável por terapia genética”.

Agora, há novos desafios pela frente. Para os ensaios clínicos em humanos, o cientista sugere o recurso a um vector que já tenha demonstrado eficácia pós-natal, como é o caso, exemplifica, da terapia genética para a atrofia muscular espinhal de tipo I. Para optimizar a técnica, Simon Waddington adianta que já está a trabalhar para encontrar um vector que possa ser usado em ensaios clínicos de terapia genética em humanos com doença de Gaucher na fase pós-natal.

Quais os principais obstáculos de uma intervenção deste género nos humanos? A intervenção teria de ser realizada “por obstetras especializados em ecografia, uma vez que não seria tão rotineira quanto uma única injecção intravenosa após o nascimento”, responde o investigador, sublinhando, no entanto, esta abordagem na fase pré-natal permitiria que o gene fosse “entregue mais eficientemente do que após o nascimento”.

O cientista adianta que não foram observados efeitos colaterais desta intervenção. “O único lado negativo foi que não curamos completamente os ratinhos, mas esperamos que possamos melhorar isso com vectores optimizados. Existe sempre um risco pequeno, mas finito, com injecção fetal, de causar um parto prematuro. Na terapia genética fetal há preocupações de que o gene possa passar para a linha germinativa, mas isso também é uma preocupação com a terapia genética pós-natal”, afirma.

A equipa sublinha que são necessárias mais investigações e experiências para, entre outras dúvidas, esclarecer por exemplo a duração do efeito desta terapia genética, ou seja, por quanto tempo é que os genes “acordados” continuam a produzir a enzima. E, frisa ainda, os testes agora deverão ser feitos em sistemas nervosos centrais maiores do que o dos ratinhos, neste caso de primatas não humanos. Mais uma vez, Simon Waddington apoia-se em experiências anteriores que usaram com sucesso a terapia genética noutras doenças e aponta o exemplo do “efeito duradouro observados nos lactentes tratados para atrofia muscular espinhal (com mais de dois anos) e hemofilia (mais de seis anos)”. “No entanto, estamos no reino da medicina experimental humana e, por isso, só descobriremos com o tempo”, conclui.

Além da duração do efeito da terapia, num pequeno resumo da Nature Medicine sobre este artigo fica o alerta para o facto de estas abordagens de terapia genética exigirem diagnósticos precoces e muito precisos da doença numa fase pré-natal.