Revelado o maior estudo genético das resistências da tuberculose

Investigação, com a participação de cientistas portugueses, identificou novas mutações e outros mecanismos que impedem a eficácia dos fármacos usados para tratar a tuberculose e que podem servir como marcadores nos testes para diagnóstico precoce de resistências.

O bacilo da tuberculose
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O bacilo da tuberculose NIAID

É o maior e mais completo estudo sobre a base genética da resistência do bacilo da tuberculose (Mycobacterium tuberculosis), segundo os autores do artigo publicado esta segunda-feira na revista científica Nature Genetics. Os dados comprovam-no: os investigadores analisaram a sequenciação genómica completa de amostras de 6465 doentes, de mais de 35 países (incluindo Portugal), e testaram a resposta a 14 antibióticos (de primeira e segunda linha) usados no tratamento da tuberculose na sua forma “normal”, resistente ou multirresistente. É o resistoma da tuberculose, ou seja, a colecção das mutações genéticas associadas às resistências do bacilo da tuberculose.

“Uma das razões que faz com que a tuberculose ainda hoje seja um dos grandes problemas de saúde pública a nível mundial, em particular a disseminação de estirpes resistente, multirresistentes e extensivamente resistentes, tem a ver com o facto de não conseguirmos ainda dar informação suficientemente rápida aos nossos clínicos para que eles possam tomar a decisão pelo melhor tratamento para aquele bacilo que infecta aquele doente”, constata ao PÚBLICO Miguel Viveiros, do Instituto de Higiene e Medicina Tropical da Universidade Nova de Lisboa e um dos investigadores portugueses que assina o artigo. Esta investigação, acredita o bacteriologista, pode ajudar a mudar este cenário.

O novo estudo confirma dados conhecidos sobre mutações genéticas associadas a estirpes resistentes de tuberculose mas também identifica novas mutações e outros mecanismos que travam a eficácia dos tratamentos. O perfil dos determinantes genéticos das resistências do bacilo da tuberculose está, agora, mais completo do que nunca. E, nota João Perdigão, investigador da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, que também assina o artigo, “ao conhecermos melhor estes determinantes genéticos podemos desenhar novos testes de detecção precoce baseados em métodos de biologia molecular e que são muito mais rápidos de executar e permitem dar uma resposta muito mais rápida ao clínico”.

As novas mutações identificadas estão associadas à resistência à cicloserina, etionamida e ácido para-amino salicílico, importantes fármacos de segunda linha recorrentemente usados no tratamento da tuberculose multirresistente. Sobre os novos mecanismos identificados, Miguel Viveiros sublinha que a investigação concluiu ainda que as bombas de efluxo (proteínas localizadas na membrana celular e especializadas no transporte de moléculas) também podem ter um papel no desenvolvimento da resistência nesta espécie bacteriana. “São proteínas na parede das bactérias que pegam no antibiótico que é usado e cospem-no cá para fora”, explica.

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O investigador João Perdigão DR

Oito horas para um diagnóstico

Numa entrevista ao PÚBLICO em 2015, o principal autor deste artigo, Taane Clark, da Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres, já apresentava o projecto In silico que, explicava, consistia numa biblioteca onde estão identificadas as variações do ADN do Mycobacterium tuberculosis. Mais de dois anos depois, é publicado o artigo que fornece os pormenores sobre esta preciosa base de dados genéticos que pode mudar a identificação das resistências do bacilo da tuberculose de cada doente. “Este artigo é o culminar, a concretização, desse projecto. Foram dois anos de avaliações e validações da qualidade da base de dados e dos resultados”, diz Miguel Viveiros. E, desta forma, estão identificados e agora publicamente disponíveis novos marcadores para testes de diagnóstico molecular que permitem detectar precocemente os casos de resistência do bacilo.

As vantagens de um diagnóstico mais rápido e mais abrangente (envolvendo novas mutações e outros mecanismos de resistência) são óbvias: com a identificação da mutação facilita-se a decisão para o tratamento mais adequado, aumenta-se a taxa de cura, reduz-se o tempo que o doente fica infectado e, consequentemente, diminuem-se os riscos de transmissão e propagação destas versões resistentes de tuberculose. Os custos também diminuem, uma vez que a decisão pelo antibiótico mais eficaz é mais rápida, evitando testes com diferentes esquemas terapêuticos à procura do sucesso, refere João Perdigão que adianta ainda que, hoje, “tratar um doente com tuberculose multirresistente custa quase tanto como tratar 100 casos de tuberculose sensível”. Por fim, o resistoma da tuberculose abre portas para o desenvolvimento de fármacos fornecendo dados novos aos cientistas que agora podem explorar os mecanismos bioquímicos desencadeados por estas mutações e procurar formas para os travar.

“Neste momento, temos condições para, com base apenas na identificação das mutações do genoma do bacilo que infecta aquele doente, ter com muita segurança um antibiograma em poucas horas. Em Inglaterra já consegue dar resultados fiáveis aos doentes sobre o perfil total de resistências em menos de oito horas usando esta tecnologia de sequenciação genómica completa”, diz Miguel Viveiros. Por cá, esta (ainda dispendiosa) ferramenta de diagnóstico e vigilância epidemiológica ainda não é usada, acrescenta.

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O investigador Miguel Viveiros DR

Actualmente, existem testes comerciais disponíveis para analisar possíveis resistências aos dois antibióticos de primeira linha usados para tratar a forma sensível (ou “normal”) de infecção pelo bacilo da tuberculose. O esquema normal de tratamento implica o uso de quatro antibióticos durante um período de seis meses. Numa tuberculose resistente o tratamento pode arrastar-se por vários meses, por vezes, durante anos.

Em Portugal, quando é identificada uma infecção resistente aos fármacos de primeira linha (a rifampicina e isoniazida), o próximo passo é um teste de diagnóstico molecular e também testes fenotípicos (baseados em cultura de células em laboratório e que podem demorar várias semanas). “É isso que fazemos desde 2016, todos os resultados de resistência ao tratamento de primeira linha são submetidos a estes testes”, refere Raquel Duarte, coordenadora do Programa Nacional para a Tuberculose da Direcção-Geral da Saúde (DGS). A especialista realça, no entanto, a importância do estudo publicado agora que identifica novas mutações, sobretudo relacionadas com resistência a antibióticos de segunda linha, e outros mecanismos de resistência aos tratamentos. Se soubermos o que procurar (e, neste caso, a lista de alvos cresceu), a sensibilidade do teste aumenta, é mais fácil encontrar o tipo de resistência para o atacar com a arma terapêutica mais adequada.

A estratégia da Organização Mundial da Saúde (OMS) para a tuberculose quer acabar com esta doença em 2035 e, esta investigação pode ser um importante contributo para alcançar esse ambicioso objectivo. De acordo com as mais recentes estimativas da OMS, a tuberculose é hoje a nona causa de morte a nível mundial. Em Portugal, depois de um período crítico entre o final dos anos 90 até 2013, são diagnosticados actualmente cerca de dois mil casos de tuberculose por ano e cerca de um por cento destes casos são resistentes.

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