Revelado modo de acção do primeiro fármaco contra a doença dos pezinhos

Na doença dos pezinhos, os tetrâmeros de uma proteína chamada TTR (complexos formados por quatro moléculas da proteína) desintegram-se devido a mutações genéticas
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Na doença dos pezinhos, os tetrâmeros de uma proteína chamada TTR (complexos formados por quatro moléculas da proteína) desintegram-se devido a mutações genéticas Imagem: Instituto de Investigação Scripps

O tafamidis, aprovado em 2011 pela Agência Europeia de Medicamentos e pela Comissão Europeia para o tratamento da doença dos pezinhos - e que se espera que comece a ser distribuído gratuitamente a doentes em Portugal, o mais tardar, em Julho -, funciona impedindo que os complexos formados pela proteína responsável pela doença se desintegrem e se partam ao meio. Esta é a conclusão a que chegaram agora cientistas norte-americanos, entre os quais o inventor do tafamidis, Jeffery Kelly, do Instituto de Investigação Scripps de La Jolla, na Califórnia. Os seus resultados foram publicados na revista norte-americana Proceedings of the National Academy of Sciences.

A doença dos pezinhos ou paramiloidose - ou mais precisamente, a polineuropatia amiloidótica familiar - é uma doença hereditária rara que foi descrita pela primeira vez na população portuguesa, nos anos 1940, pelo neurologista Corino de Andrade. Terá começado a espalhar-se há uns 500 anos, de Portugal para países como o Japão, a Suécia ou o Brasil, e hoje afecta cerca de dez mil pessoas no mundo.

Portugal é de longe o país mais afectado: segundo as mais recentes estatísticas do Ministério da Saúde, estão registados mais de 2000 doentes e surgem todos os anos 90 novos casos.

Braçadeiras moleculares

A paramiloidose é provocada por mutações no gene de uma proteína, a transtirretina (TTR), que faz com que os complexos que ela forma no organismo, e que normalmente se compõem de quatro moléculas de TTR, se desfaçam e dêem origem a agregados fibrosos e insolúveis. Estas estruturas anormais, ditas amilóides (daí o nome da doença), formam depósitos nos tecidos, em especial à volta dos nervos, com consequências fatais em apenas dez anos, se nada for feito.

Trata-se de uma doença dita autossómica dominante, o que significa que basta herdar um gene mutante de um dos pais para contrair a doença. Os sintomas, que se manifestam em geral após os 20 anos de idade nas pessoas portadoras do gene da TTR defeituoso, limitam-se no início a formigueiros nos pés, muitas vezes associados a prisão de ventre e diarreia. Mais tarde, surgem problemas de insensibilidade, dores, fraqueza e degenerescência muscular - e nalguns casos, cardiomiopatias (doenças do músculo cardíaco).

Até aqui, o transplante hepático era a única maneira de travar a progressão da doença, uma vez que a transtirretina é sintetizada predominantemente no fígado. O tafamidis, cuja aprovação ainda está em curso nos Estados Unidos mas que já foi aprovado na Europa, veio mudar essa situação.

O trabalho de Kelly começou nos anos 1990 e, em 2003, este cientista criou uma empresa que hoje pertence aos laboratórios Pfizer. Mas só agora foi demonstrado que o tafamidis estabiliza de facto o complexo de quatro moléculas (ou tetrâmeros) de TTR em condições fisiológicas, no fluxo sanguíneo. Quanto aos ensaios clínicos do tafamidis, realizados previamente, deverão, segundo disse Kelly ao PÚBLICO, ser publicados ainda este mês na revista Neurology.

Kelly e o seu colega Ian Wilson estudaram de muito perto, por cristalografia de raios X, as estruturas atómicas de cerca de 30 moléculas que demonstravam ter um efeito estabilizador sobre os complexos de quatro moléculas de TTR fragilizados pelas mutações no gene da transtirretina. E acabaram por escolher o tafamidis, explica em comunicado Stephen Connelly, outro co-autor dos mais recentes resultados, quando descobriram "que uma das extremidades da estrutura do tafamidis encaixa lindamente [numa cavidade] do tetrâmero, enquanto a outra se liga a aminoácidos [componentes de base] da TTR". Duas moléculas de tafamidis formam assim, como se de braçadeiras se tratasse, duas "pontes" químicas entre duas metades do tetrâmero, nos seus pontos mais fracos. É desta forma, concluem agora os cientistas, que o tafamidis consegue travar a formação de agregados amilóides de TTR. "O nosso estudo mostra", diz-nos Kelly, "que o tafamidis tranca a transtirretina [mutante] numa estrutura incapaz de formar agregados amilóides, travando assim a progressão da doença."

E a doença de Alzheimer?

O fármaco também tem propriedades estabilizadoras das proteínas TTR normais. Ora, sabe-se que, mesmo na ausência de mutações, os tetrâmeros de TTR têm tendência a fragmentar-se à medida que as pessoas envelhecem, provocando cardiomiopatias em 10 a 20% da população. Portanto, o tafamidis também poderá ser útil nestes casos.

"Os pormenores deste novo artigo, aliados aos dados dos ensaios clínicos, mostram pela primeira vez que uma doença amilóide pode ser tratada com sucesso reduzindo o ritmo de formação dos depósitos amilóides", resume Kelly.

Poderia uma abordagem semelhante permitir descobrir fármacos capazes de travar eficazmente a doença de Alzheimer? Sim, responde-nos Kelly, dadas as semelhanças entre a paramiloidose e a Alzheimer. Esta também é uma doença degenerativa caracterizada pela formação de agregados amilóides, mas à base da proteína beta-amilóide, um fragmento de uma proteína maior, a APP - e de "emaranhados neurofibrilares" à base de fragmentos de uma outra proteína, chamada tau. Os agregados formam-se à volta dos neurónios e os emaranhados no seu interior, levando à morte inexorável do tecido cerebral afectado. "No caso da Alzheimer, os alvos [das moléculas estabilizadoras] poderiam ser a beta-amilóide ou a tau", diz Kelly, acrescentando que já há cientistas à procura de tais moléculas.