Vacina da malária desenvolvida por portugueses avança para ensaio clínico

Um grupo de 18 voluntários saudáveis vai ser picado por um mosquito para receber um parasita da malária geneticamente manipulado. O objectivo é testar uma potencial vacina que já teve resultados positivos em ratinhos, coelhos e macacos.

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O parasita dos roedores (a azul) coberto com a proteína do parasita (a verde) que afecta os humanos nas células de fígado de ratinhos António Mendes
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O parasita em células humanas de fígado inseridas em ratinhos António Mendes

É um dos muitos projectos de investigação no mundo que perseguem a velha ambição de encontrar uma vacina para a malária. Mas, tem (pelo menos) duas características especiais: por um lado, é uma vacina que está a ser concebida por portugueses desde 2010 e, por outro, os resultados obtidos até agora em modelos animais têm sido bastante promissores. É o suficiente para ter conquistado um lugar na entidade que coordena o desenvolvimento de vacinas contra a malária a nível mundial (Malaria Vaccine Initiative) e ter conseguido atrair um investimento que já ultrapassa os três milhões de euros. Esta terça-feira começa oficialmente a fase dos ensaios clínicos, que vão decorrer na Holanda.

A estratégia usada pela equipa liderada pelo investigador Miguel Prudêncio, do Instituto de Medicina Molecular de Lisboa, é aparentemente simples: os investigadores usaram um parasita da malária que afecta os roedores e não causa a doença em humanos (o Plasmodium berghei) e vestiram-no com “casaco” feito de uma proteína importante de versão do parasita que causa a forma de malária mais grave nos humanos (o Plasmodium falciparum). Com esta viagem sob disfarce, o parasita dos roedores entra no fígado do hospedeiro sem causar sintomas mas leva consigo uma “peça” importante da versão que causa a doença nos humanos, fazendo assim “disparar” uma resposta imunitária. O corpo que veste este casaco especial também desempenha um papel importante na viagem. Apesar de se tratar de um parasita de roedores, que não é patogénico para os humanos, pertence à mesma “família” da versão que nos faz mal e, por isso, há características comuns que são importantes para facilitar a entrada no hospedeiro.

O projecto de investigação começou em 2010 e, desde aí, soma sucessos e um financiamento garantido pela Fundação Bill & Melinda Gates (BMGF, na sigla em inglês) que já ultrapassa os três milhões de euros. “Os financiamentos da BMGF permitiram-nos realizar um conjunto de experiências pré-clínicas em modelos de ratinho, coelho e macaco para demonstrar a prova de conceito da nossa abordagem”, conta Miguel Prudêncio ao PÚBLICO. Parte das experiências, todas coordenadas pela equipa portuguesa, foram também realizadas em Espanha, nos Estados Unidos e na Holanda.

Assim, especifica, foi, por exemplo, demonstrado que o parasita de roedores, o Plasmodium berghei, “tem a capacidade de infectar e de se desenvolver nas células do fígado (hepatócitos) humanas, algo que é necessário que aconteça para que seja espoletada a resposta imunitária, mas que não acarreta quaisquer riscos, já que essa fase da infecção é assintomática”. Por outro lado, percebeu-se também que esta versão transgénica do parasita não se desenvolve nos glóbulos vermelhos humanos, o que confirmou que não causa a doença em humanos.

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Miguel Prudêncio, investigador do Instituto de Medicina Molecular DR

E como se demonstrou isso em ratinhos? “Usámos ratinhos humanizados. São ratinhos com o fígado repovoar por hepatócitos (células do fígado) humanos”, explica Miguel Prudêncio. Parece rebuscado mas é mesmo assim que tem de ser. Isto porque não existe nenhum modelo animal que possa ser infectado pelo Plasmodium falciparum, um parasita que só afecta os humanos e que é transmitido pela picada dos mosquitos (pela fêmea) Anopheles.

A vacina, um parasita geneticamente modificado chamado Pb(PfCS@UIS4), também revelou nos coelhos e macacos que é capaz de desencadear “vários tipos de respostas imunitárias, quer advindas da protecção cruzada entre o P. berghei e o P. falciparum, quer advindas do antigénio (a proteína CS de P. falciparum) introduzido no genoma de P. berghei”. As experiências no laboratório, que foram realizadas por António Mendes, investigador da equipa de Miguel Prudêncio, também mostraram que as “respostas imunitárias são funcionais, isto é, têm a capacidade de reconhecer o parasita humano (P. falciparum) e inibir uma infecção por este parasita”.

Mas até que ponto esta vacina mostrou ser eficaz? Não há uma resposta fácil, porque os modelos animais, que não são infectados pelo P. falciparum, são limitados. Assim, embora se tivesse demonstrado que os ratinhos humanizados eram susceptíveis à infecção pelo parasita P. falciparum, como foi necessário recorrer a uma imunossupressão dos animais para que tivessem células humanas o seu sistema imunitário não permitia que vacina fosse testada. Os investigadores vacinaram então coelhos, capazes de uma resposta imunitária normal, e depois transferiram os anticorpos dos coelhos para os ratinhos humanizados. “Com o soro (anticorpos) dos coelhos vacinados, os ratinhos humanizados ficaram praticamente 100% protegidos para a infecção por P. falciparum”, refere Miguel Prudêncio. Um resultado promissor que será agora confirmado (ou não) em seres humanos.

Esta vacina ataca o parasita na fase inicial do seu ciclo de vida, ou seja, quando entra no fígado, silenciosamente e sem provocar sintomas, e antes da fase sintomática que só surge quando o parasita chega ao sangue. No ensaio clínico que oficialmente começa esta terça-feira na Holanda (a primeira administração da vacina está marcada para o próximo dia 6 de Junho), há 18 voluntários que, numa primeira fase, vão testar a segurança e tolerabilidade da vacina.

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O parasita em células humanas de fígado inseridas em ratinhos António Mendes

Segundo Miguel Prudêncio explicou ao PÚBLICO, a administração da vacina será feita com a picada de um mosquito que carrega este parasita transgénico. O plano inicial é administrar quatro doses crescentes com intervalos de um ou dois meses. Só depois de garantida a segurança e a inexistência de efeitos secundários inesperados é que o ensaio avança para a segunda fase, que já se destina a comprovar a eficácia da vacina. Será então a altura para “avaliar a protecção conferida pela vacina comparando o aparecimento de infecção em voluntários vacinados e não vacinados sujeitos a uma infecção pelo parasita da malária humana [o P. falciparum]”, diz o investigador .

A primeira fase de segurança vai decorrer até cerca de Setembro e só depois começa a etapa que vai permitir avaliar a eficácia, em 12 voluntários vacinados com as doses mais elevadas e seis pessoas não vacinadas (mais tarde, o estudo prevê recorrer a um outro grupo de controlo de seis pessoas não vacinadas). No total, o ensaio clínico envolve 30 adultos.

Sobre os possíveis resultados há vários cenários em aberto. “Podemos ter um número elevado de pessoas protegidas e, nesse caso, passado cerca de três meses elas serão infectadas de novo com o parasita para avaliarmos a durabilidade da protecção. Podemos também ter uma percentagem de pessoas muito baixa e aí temos de concluir que o ensaio não teve o sucesso desejado. E depois há um resultado intermédio, que é termos uma percentagem de pessoas protegida e outro tanto não. Nesse caso, podemos ter ficado perto do limiar da imunidade e faremos uma quinta imunização”, explica Miguel Prudêncio. Por volta do mês de Março do próximo ano já será possível concluir sobre o sucesso, ou não, desta vacina.

“Estou razoavelmente optimista, os dados que temos até agora são claramente positivos e promissores, mas vamos esperar para ver como é tudo isto funciona realmente nos seres humanos. Estou convencido de que os resultados vão ser positivos mas não quero comprometer-me com um número sobre a percentagem de eficácia”, diz Miguel Prudêncio, adiantando que se for verificada uma protecção de 50% dos voluntários já será um bom resultado que permite avançar com o projecto. O desfecho perfeito, claro, será observar uma protecção de 100%.