“Não temos de erradicar o cancro se o conseguirmos controlar”

Em 2000 publicou um artigo sobre cancro que ficou na história: a lista das seis características principais do cancro, que foi actualizada 11 anos depois e passou para oito. Para já, não há motivo para outra sequela deste blockbuster da ciência, mas houve avanços que entusiasmam o cientista.

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O investigador Douglas Hanahan Rui Gaudêncio

As células de cancro são uma espécie de foras-da-lei que evitam ou subvertem as “regras” de bom comportamento que o nosso organismo tem para que funcione normalmente. Para se multiplicarem e se juntarem numa perigosa massa a que chamamos tumores, desenvolvem. Em 2000, Robert Weinberg e Douglas Hanahan publicaram um artigo que denunciava seis das estratégias das células mal comportadas. O trabalho Hallmarks of Cancer (Marcas do Cancro) desvendava o modus operandi das células que constroem tumores malignos.

Em pouco tempo, o trabalho tornou-se um sucesso, batendo recordes de citações e partilhas. O artigo das seis características comuns do cancro ainda é o mais citado da revista científica Cell. Em 2011, os mesmos autores acrescentaram mais duas características comuns do cancro. Em entrevista ao PÚBLICO, quando participou num seminário na Fundação Champalimaud, em Lisboa, Douglas Hanahan, director do Instituto Suíço para a Investigação Experimental de Cancro, em Lausanne, diz que, para já, a lista não vai aumentar. Sobre a guerra ao cancro, avisa que o ponto de partida foi simplista mas acredita que agora temos armas para ganhar batalhas importantes.

A ideia de escrever um artigo com características comuns do cancro surgiu durante um passeio na cratera de um vulcão em Fevereiro de 1998. Lembra-se como foi?
Foi no Havai. Estava numa conferência de cancro de especialistas dos EUA e Japão. A ideia surgiu durante uma viagem de um dia que eu e Weinberg fizemos para visitar um vulcão adormecido chamado Haleakala. Durante o passeio começámos a falar sobre a complexidade do cancro, que abrange questões genéticas, fenótipos, histologia, terapias e outras coisas. Isto parecia assustador e deprimente. E a questão era se existia uma linha comum que conseguisse, de uma forma racional, explicar toda esta complexidade.

Durante o dia, começou a surgir a ideia de que debaixo desta complexidade existiam diferentes soluções para o mesmo desafio. O cancro surge quando uma célula bem comportada se torna uma fora da lei. Para isso, ela tem de fugir a vários sistemas de controlo e equilíbrio que o organismo humano desenvolveu ao longo da sua evolução para manter as células como membros ordeiros e bem-comportados da sociedade de células em todos os nossos órgãos e tecidos. Concluímos que para termos um cancro sintomático era preciso que estas células fora-da-lei adquirissem certas capacidades. E quais seriam? Conseguimos uma lista de seis que pensámos que seriam razoavelmente comuns. A ideia pareceu interessante e decidimos continuar a discutir o assunto. Nos dois anos seguintes, desenvolvemos e apurámos a ideia.

Nas suas conferências, compara alguns destes traços às características de um carro, o acelerador, os travões, um motor híbrido…
Exacto. Basicamente, o cancro é uma doença de proliferação inapropriada e contínua de células que se juntam em massas de células que causam problemas. Normalmente, chamamos “tumores” a essas massas. Para que estes tumores cresçam, são milhões e milhões de células que têm de proliferar. Faço uma simples analogia dizendo que as células têm aceleradores e têm travões. São mecanismos que instruem as células a crescer e dividir-se. E há outros mecanismos que param esta proliferação. As duas primeiras características que elencámos são essas: estimular a divisão celular e escapar aos travões dos supressores de crescimento.

A terceira característica comum do cancro que identificámos é a resistência à morte celular, ao suicídio programado que existe em células normais e serve para reagir a problemas.

Regressando à analogia do carro, as células do cancro não param o motor mesmo quando há uma ordem para desligar?
Pode ser. Além dos travões que param a proliferação das células, há uma série de formas de suicídio assistido ou morte programada em que as células são instruídas (intrinsecamente ou pelas suas vizinhas) a optar por uma ou outra forma de suicídio celular. Isto quando se estão a comportar anormalmente. E assim vemo-nos livres destas células. O que sabemos é que as células do cancro aprendem a limitar, evitar ou tornam-se resistentes aos sinais para se suicidarem.

E a quarta?
É sobre a capacidade que estas células têm de evitar um outro mecanismo que o organismo usa para limitar a divisão celular e que está incorporado na estrutura dos cromossomas e que mantém o registo do número de vezes que aquela célula se dividiu. Faz isso com umas estruturas chamadas “telómeros” que, cada vez que a célula se divide, ficam um pouco mais curtos. Depois de as células passarem por um certo número de divisões, faz disparar um gatilho que avisa que a célula de que foi longe de mais e induz uma paragem, ou aparecem uns travões ou as instruções para o suicídio. A maioria das células é mortal. As células estaminais, por exemplo, são imortais porque evitam este mecanismo de contagem. E as células do cancro accionam a mesma estratégia para também se tornarem imortais.

A quinta característica tem a ver com a forma como estas células se alimentam, com o combustível…
É a indução da angiogénese, que é o processo de formação de novos vasos sanguíneos. Para crescer e dividir-se, uma célula precisa de nutrientes, especialmente oxigénio e glucose. A maioria destes nutrientes vem dos vasos sanguíneos. E o que se descobriu há 30 anos foi que as células tumorais accionam a angiogénese. O tumor tem de ser alimentado e a forma mais eficiente de o fazer é fazendo crescer novos vasos sanguíneos. Normalmente, é um processo que ocorre no desenvolvimento embrionário, na fase reprodutiva da mulher ou quando precisamos de curar uma ferida, mas é transitório. É accionado e depois é desligado. Os tumores aprendem a ligar este mecanismo e a mantê-lo ligado.

A sexta característica também é um outro mecanismo que estas células conseguem manter ligado…
Está relacionada com a capacidade de invadir localmente e de viajar para locais distantes no corpo. Ainda não sabemos explicar claramente porque fazem isto, mas pensamos que servirá para alimentar as esfomeadas células de cancro. O que percebemos agora é que os cancros invasivos e com metástases estão tipicamente associados a vasos sanguíneos normais em tecidos próximos e em locais distantes. Invadir e metastizar será uma outra forma de alimentação.

Os cancros não inventam nada, eles simplesmente adaptam processos naturais que já existem, no desenvolvimento ou no funcionamento normal dos tecidos, a seu favor. Este mecanismo de invasão e migração, por exemplo, acontece na embriogénese. São capacidades normais, que são transitórias e que depois são desligadas. As células de cancro conseguem voltar a activar estes mecanismos.

Passados mais de dez anos, actualizaram a lista com mais duas características. Porquê?
Quando tivemos esta ideia no vulcão, não tínhamos qualquer expectativa de que isto iria ter o efeito que teve e tão duradouro. Pensámos só que era uma ideia interessante que valia a pena divulgar. O meu colega e co-autor costumava dizer que isto seria como atirar uma pequena pedra para um lago que dificilmente iria provocar ondas.

Estavam errados…
Sim, foi extramente ressonante e popular, muito além das nossas expectativas. Em 2005, era o artigo mais citado da conceituada revista Cell. E eles sugeriram que publicássemos uma actualização. Ainda demorámos algum tempo. O original foi, claramente, muito bem-sucedido. E nós sabemos que as sequelas geralmente decepcionam, certo? Isso pesou. Demorámos mais de uma década para fazer a sequela. Mas percebemos que surgiram mais duas destas capacidades que, provavelmente, se aplicavam a várias formas de cancro. Houve uma explosão de estudos nesta altura e surgiu a ideia da proliferação e da forma como as células conseguem combustível. Percebemos que, além do sinal que diz à célula para acelerar, as células do cancro tornam-se versáteis na sua capacidade para usar combustível. Essa é a sétima característica comum: a capacidade de reprogramar o metabolismo energético e celular, e que comparamos a um motor.

Por fim, a oitava característica comum está ligada ao sistema imunitário…
Nas últimas décadas percebemos que, em diferentes etapas do desenvolvimento e da progressão do tumor, o sistema imunitário apercebe-se da sua presença e, em muitos casos, tenta reagir. No entanto, o que vemos nos cancros sintomáticos é que, mais uma vez, eles aprendem a escapar a esta destruição imunitária. Aprendem a evitar esta resposta, activando os mecanismos que desligam o sistema imunitário.

Actualmente, estamos no meio de uma revolução que explora esta noção de o sistema imunitário estar ali desligado e que tenta contrariar estes mecanismos de bloqueio que os tumores usam, havendo respostas impressionantes em alguns doentes.

Está a falar das imunoterapias?
Sim. Actualmente, estas terapias estão a conseguir quase curas de alguns doentes. Nalguns casos, são curas de longo prazo. O melanoma metastático, por exemplo, era uma doença incurável e agora há doentes que estão a ser tratados com estas imunoterapias e permitem que o sistema imunitário reaja e que estão a conseguir erradicar estes tumores.

Há já fármacos de imunoterapia aprovados nos EUA como tratamentos de primeira linha para o cancro. Mas ainda há muitas dúvidas sobre os efeitos secundários, a toxicidade. Será que estas células fora-da-lei vão conseguir adaptar-se e escapar a esta nova arma?
Se calhar vão, nalguns casos. E é verdade que estas terapias não estão a funcionar para todos os doentes com cancro. Ainda não sabemos porquê. Há muitos mecanismos de supervisão no nosso organismo que são usados para regular o sistema imunitário e talvez estas terapias consigam ultrapassar um dos mecanismos que os cancros usam para “imobilizar” o sistema imunitário, mas não todos. Por isso, pensamos que alguns doentes não respondem tão bem como outros porque os seus cancros usam outros mecanismos para calar o sistema imunitário que não são atingidos por estes fármacos. Estamos a viver um momento muito entusiasmante, mas não é a cura para o cancro, embora em alguns doentes esteja a resultar muito, muito bem.

É preciso um cocktail destas drogas?
Provavelmente. E não só com estas imunoterapias, mas com terapias que tenham como alvo as outras das características comuns do cancro. Na maioria dos casos, estas terapias não são curativas. Os tumores respondem durante algum tempo, encolhem e quase desaparecem e depois voltam. Isto é a evolução darwinista. Há uma pressão incrível, a maioria dos seus irmãos morre, mas há um pequeno grupo de células de cancro que encontra uma solução para o problema. As células do cancro adaptam-se, adquirem mutações e depois ficam resistentes à terapia.

O que vemos com estas terapias é esta noção de adaptabilidade e resistência. Mesmo com terapias que têm como alvo as características comuns do cancro, mais precisas do que as tradicionais, elas resultam durante algum tempo, mas falham porque o tumor encontra uma solução. É muito parecido com o que se passa nas origens do cancro em que as células adquirem estas capacidades distintivas para se tornarem um cancro sintomático. São barreiras levantadas pelo organismo que são ultrapassadas. Claramente, o que presenciamos é uma selecção darwinista: um tumor sintomático é o resultado de umas células que conseguiram ultrapassar as barreiras que o nosso organismo tem. O mesmo deverá acontecer com as terapias.

Se forçarmos o sistema imunitário a reagir, não poderemos ter um efeito também negativo?
Os efeitos secundários são uma questão importante em todas as terapias, por exemplo, a toxicidade para os órgãos normais. E no caso das imunoterapias também são uma preocupação. Uma das coisas que os clínicos têm de fazer é perceber a natureza destes efeitos secundários e limitá-los. Estas imunoterapias que activam o sistema imunitário podem provocar efeitos em tecidos normais. Mesmo que o tumor seja reconhecido pelo sistema imunitário, podem mesmo assim existir efeitos. É como tomar demasiada cafeína, os sinais que activam o sistema imunitário podem também activar células noutras partes do corpo e ser potencialmente prejudiciais. Temos de perceber como fazer funcionar isto o melhor possível.

Nunca estamos a falar de um cancro, mas de muitos tipos diferentes de cancro, em diferentes partes do corpo e em diferentes indivíduos com respostas diferentes. Isto também é um problema?
As características comuns são apenas uma maneira de perceber que há traços comuns. Mas há toda uma complexidade da doença a todos os níveis. As premissas são que há muitas maneiras de contornar e ultrapassar estas barreiras e que também há barreiras diferentes em diferentes órgãos. É como escalar uma montanha. Há muitos obstáculos, precipícios e becos sem saída, mas o queremos do topo da montanha é que há muitos caminhos para chegar ali. E há muitos caminhos para o cancro. A esta complexidade junta-se o facto de as células desempenharem papéis diferentes em diferentes órgãos e até no mesmo órgão e no mesmo tipo de cancro, podem existir múltiplas maneiras para adquirir estas capacidades. Por isso, duas doentes que aparentemente têm o mesmo cancro da mama podem ter adquirido estas características nas células de maneiras diferentes. E assim uma poderá responder a determinada terapia e outra não.

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Rui Gaudêncio

Acredita que vamos encontrar uma resposta eficaz para estas células fora-da-lei, que parecem ser capazes de se adaptar a tudo?
Estamos a caminhar para um dia em que poderemos ter tratamentos duradouros, e espero que com reduzida toxicidade, para muitas formas de cancro. Imaginar um mundo sem cancro será ingénuo. Mas existe um cenário de cancro sem doença. Não temos necessariamente de o erradicar se o conseguirmos controlar. O melhor exemplo disso é que a maioria dos homens aos 70 e 80 anos têm lesões na próstata, que qualquer patologista identificaria como cancro da próstata. Mas são assintomáticos, não causam qualquer problema. Isso coloca um objectivo mais atingível para outros cancros. Se encontrarmos uma maneira de os controlar, mesmo que não sejamos capazes de os erradicar completamente, e fazer com que as pessoas com cancro consigam ter uma vida normal…. Estamos num período em que estamos a fazer avanços impressionantes no tratamento de cancro, que penso que há razões para estarmos optimistas.

Atacar por terra, ar e mar

Geralmente, começa as suas palestras lembrando o desafio lançado há 40 anos de “ganhar a guerra contra o cancro”. Em que situação estamos agora?
Progredimos muito. Tinha uma noção muito simplista desta guerra. Actualmente, com a percepção de que temos da complexidade do cancro e também destas capacidades distintivas que parecem ser comuns a várias formas de cancro e com os fármacos que temos, acho que estamos a entrar numa nova fase da guerra, em que temos conhecimento suficiente e armas e em que acredito que vamos fazer avanços impressionantes. Foi muito simplista pensar que íamos ganhar a guerra e matar o cancro. Acho que agora já percebemos que o que podemos fazer é ganhar algumas batalhas específicas e é o que estamos a ver. Estamos a ganhar mais batalhas e, com esta visão mais sofisticada de como devemos lutar, temos a possibilidade de continuar a fazer progressos importantes para melhor tratar o cancro.

A resposta decisiva pode estar nas imunoterapias?
Penso que as imunoterapias vão tornar-se uma das mais poderosas armas que vamos usar para tratar o cancro. E que será capaz de aumentar o número e tipos de tumores que conseguimos tratar, mas não acredito que vá resolver todos os cancros. O futuro que imagino assenta numa analogia com um cenário de guerra. A ideia que tenho vindo a apresentar é que se, tivermos como alvo múltiplas características comuns do cancro ao mesmo tempo, será muito mais difícil para o tumor adaptar-se.

É o seu plano de guerra?
É um plano de guerra civil. Aqui não usaríamos só a imunoterapia, mas combinávamos esta com terapias que bloqueassem a angiogénese [formação de novos vasos sanguíneos] ou as metástases… Há muitas possíveis combinações. Mas acho que o futuro da terapia do cancro será uma combinação de fármacos. Não só que estimulem e activem o sistema imunitário, mas acho que também vamos ver benefícios impressionantes se apontarmos o alvo a estas outras características comuns do cancro. Vemos que eles se podem adaptar se atacarmos só uma delas. Se atacarmos o cancro por terra, pelo ar e pelo mar, é muito mais difícil que resista.

Com um ataque tão amplo, não poderemos destruir todo o território e não só o inimigo?
Tem toda a razão. O desafio desta estratégia será limitar a toxicidade. Será sermos capazes de manter níveis mínimos de toxicidade.

Mas também não serão todas as armas para todos os doentes. Cada doente precisará de uma combinação diferente das armas a usar?
A medicina personalizada é outra fronteira entusiasmante que estamos a viver. Temos agora tecnologias muito avançadas que nos permitem interrogar os tumores e perguntar-lhes qual é o mecanismo que usam para ligar os aceleradores, qual é o sistema de travagem ou qual o mecanismo que bloqueia o sistema imunitário naquele doente em particular. E, assim, vamos poder escolher do nosso inventário de armas as que achamos que vão atingir aqueles mecanismos específicos. Isso é outro momento muito entusiasmante na medicina do cancro: ser mais preciso nos alvos que queremos atingir, sem nos basearmos unicamente no facto de estarmos perante um cancro da mama, ou cólon, mas antes num conhecimento mais profundo de como aquele tumor adquiriu aquelas capacidades.

Já conhecemos o essencial do campo de batalha? Há mais características comuns do cancro a acrescentar à lista?
Penso que, para já, a lista está completa. Há outros tipos de manifestações da complexidade destas células, mas não existe nada que seja suficientemente atractivo que justifique adicionar mais uma característica à lista. Nas conferências, ouvimos sempre alguém sugerir mais esta ou aquela… Há sempre algumas características que sabemos que existem, mas que se relacionam com um tipo de cancro em especial e, neste momento, não há nada que nos pareça ser geral. Mas é algo em aberto.