Identificada e corrigida anomalia no cérebro de ratinhos com distrofia miotónica

Descoberta de disfunção em células da glia, células nervosas que não são neurónios, pode ajudar a controlar os sintomas neurológicos de outras doenças. Cientista português participou no estudo publicado na revista Cell Reports.

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Neurónios (marcadas a verde) no cerebelo de ratinhos transgénicos, com os astrócitos (a azul com marcas vermelhas) ao lado Instituto Imagine, Paris (França)
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Neurónios no cerebelo com as ramificações visíveis Instituto Imagine, Paris (França)

Um investigador português faz parte da equipa que identificou, pela primeira vez, anomalias em células de glia (células nervosas que não são neurónios) que estão associadas à distrofia miotónica, uma doença hereditária sem cura. Mais do que apenas detectar o problema, os cientistas corrigiram-no. Ainda falta fazer alguns testes mas a solução encontrada para controlar alguns dos sintomas desta doença pode ser útil para outras doenças neurodegenerativas que partilham mecanismos semelhantes. É também, dizem os investigadores, uma resposta mais imediata e temporária para um problema de saúde que, mais tarde, poderá vir a conhecer uma cura através de terapia genética.

Vamos entrar no complexo mundo do nosso cérebro. Assim, primeiro, imagine que os neurónios no nosso cérebro são carros que comunicam entre si que, à sua volta, contam com o apoio de células nervosas chamadas “células da glia” que sustentam o tecido, asseguram a limpeza das estradas e todo o ambiente para garantir uma comunicação eficiente e correcta entre os veículos. As células da glia começaram por ser encaradas como “a cola do cérebro” (como o nome denuncia), mas hoje já se sabe que são mais importantes do que isso e desempenham várias funções decisivas no cérebro.

Já se sabia que nos casos de distrofia miotónica (uma doença causada pela mutação de um gene já identificado e com uma prevalência mundial, incluindo Portugal, de 12,5 pessoas por cada 100 mil habitantes) se observavam anomalias neuronais, ou seja, avarias nos carros que viajam e comunicam uns com os outros dentro do nosso cérebro. Agora, os investigadores associaram, pela primeira vez, esta doença a disfunções nas células da glia (mais precisamente, nos astrócitos, células nervosas de grandes dimensões em forma de estrela) que “apoiam” os neurónios.

“Estas anomalias nos astrócitos perturbam os níveis de neurotransmissores no cérebro, afectando a fisiologia neuronal e explicando a aparição de certos sintomas”, explica Mário Gomes Pereira, investigador português no Instituto Imagine da Universidade Paris Descartes, em Paris (França), e um dos autores do artigo publicado esta terça-feira na revista científica Cell Reports. Um dos sintomas desta doença – que, como o próprio nome indica, afecta os músculos do corpo, com manifestações mais visíveis na face – é uma perda de equilíbrio e problemas na função motora.

 Os investigadores usaram nas experiências uns ratinhos “especiais”, animais transgénicos com distrofia miotónica de tipo 1 que foram criados por Geneviève Gourdon, directora do departamento que integra o laboratório onde trabalha Mário Gomes Pereira e uma das pioneiras na investigação desta doença. O cientista português herdou há cerca de dez anos esta linha de pesquisa dedicada aos aspectos neurológicos da distrofia miotónica. Mário Gomes Pereira tem 42 anos e licenciou-se em Bioquímica na Universidade do Porto e esteve em Glasgow (Escócia) durante seis anos a investigar os aspectos genéticos da doença. Em 2004 ganha uma bolsa Marie Curie e começa o seu trabalho no Instituto Imagine, em França, onde, em 2007, conquistou a posição de investigador e explora os conhecimentos de especialista em biologia molecular, neurociências e genética.

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O investigador Mário Gomes Pereira especializou-se em genética, biologia molecular e neurociências Instituto Imagine, Paris (França)

“O ponto de partida desta história foi quando detectámos uma anomalia nos astrócitos de Bergmann no cerebelo de ratinhos com distrofia miotónica e que, mais tarde, confirmámos que existia em quase todos os astrócitos e noutras regiões do cérebro”, conta o cientista. Nas experiências realizadas com os ratinhos perceberam que esta anomalia se manifestava num problema de equilíbrio e coordenação motora fina dos animais que, quando colocados nas experiências em que tinham de “saltar” pequenos obstáculos colocados no seu caminho, mostravam muito mais dificuldades do que os outros ratinhos saudáveis, deixando derrapar as patas durante o exercício.

O problema foi confirmado em termos electrofisiológicos. Ao contrário do que seria de esperar, as anomalias não estavam nos neurónios do cerebelo mas nos astrócitos e, mais precisamente, na produção de uma proteína, a GLT1. No caso dos ratinhos transgénicos com distrofia miotónica observou-se que os astrócitos não produziam quantidades “normais” desta proteína que é um transportador de glutamato (este é um neurotransmissor) e, por isso, funciona como um sistema de “limpeza” para eliminar o excesso de glutamato que se acumula no cérebro e assegurar que não atinge níveis tóxicos. O que se verificou nos ratinhos mas também nos humanos (através de análises post-mortem a doentes com distrofia miotónica) é que não tinham as quantidades necessárias desta proteína e, por isso, o “sistema de limpeza” falhava e os níveis de glutamato tornavam-se tóxicos. Ou seja, foi detectada uma anomalia nos astrócitos e percebeu-se que era provocada pela subactividade da GLT1 que deixava acumular o glutamato.

Esta descoberta só por isso já seria importante porque, pela primeira vez, era associada uma anomalia nos “ajudantes” dos neurónios à distrofia miotónica que, até ao momento, apenas estava relacionada com disfunções nos neurónios.

Mas a equipa de Mário Gomes Pereira foi mais longe e tentou corrigir a anomalia detectada. Para isso os cientistas foram procurar fármacos (já aprovados) que se sabia actuarem nesta proteína, ainda que para outras indicações clínicas. E encontraram alguns antibióticos no mercado (da classe dos betalactâmicos) que se revelaram eficazes e que conseguiam repor os níveis “normais” da proteína GTL1, resolvendo os problemas de equilíbrio dos ratinhos.

E resolve os outros sintomas da doença? A rigidez nos músculos faciais, no pescoço e outros? “Não sabemos ainda”, responde Mário Gomes Pereira, admitindo que nos próximos passos desta investigação vão ajudar a perceber essa questão. Por outro lado, e apesar de se tratar de uma boa notícia, esta é uma solução limitada também porque exige sempre um tratamento continuado. Não é uma cura para a distrofia miotónica. “Há laboratórios, incluindo o nosso, que estão a desenvolver terapias genéticas que vão anular o efeito nocivo da mutação que está associada a esta doença. Essa seria a cura ideal para a doença e já há resultados positivos em ratinhos e em culturas celulares. Mas a transição destas respostas para o homem é um processo lento, com limitações técnicas importantes. E, portanto, a nossa estratégia foi: enquanto esperamos por uma terapia genética que vai chegar um dia, vamos descobrir outras maneiras alternativas para gerir e controlar, pelo menos, a evolução da doença”, diz o cientista.

Por fim, Mário Gomes Pereira acredita que este trabalho poderá ter implicações noutras neuropatologias, que partilham mecanismos semelhantes com a distrofia miotónica, como a doença de Huntington, ou outras doenças mediadas pela acumulação de ARN tóxico, como a distrofia miotónica de tipo 2, síndrome de tremor e ataxia associado ao X frágil e, ainda, casos de demência fronto-temporal em esclerose lateral amiotrófica. Perceber se os doentes com estas patologias também têm anomalias nos astrócitos e na produção da proteína GLT1, é outro dos futuros passos desta investigação que tenta “corrigir” uma avaria num importante mecanismo que garante a normalidade no trânsito que flui nas estradas do nosso cérebro.

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