Desvendada mais uma peça da relação intrincada entre a diabetes e a doença de Parkinson

Cientistas portugueses têm vindo a explorar a relação entre a diabetes e a doença de Parkinson. Agora, trazem-nos novidades sobre uma proteína que poderá contribuir para novas estratégias terapêuticas.

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Imagem de microscopia de fluorescência de células derivadas do tecido cerebral com agregados tóxicos da proteína alfa-sinucleína Hugo Vicente Miranda
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Imagem de microscopia de fluorescência de células derivadas do tecido cerebral sem agregados tóxicos da proteína alfa-sinucleína Hugo Vicente Miranda

Se alguém for diabético, terá uma probabilidade maior de vir a desenvolver a doença de Parkinson. Aos poucos, os cientistas têm vindo a desvendar os mecanismos por detrás dessa relação. Desta vez, uma equipa de investigadores portugueses vasculhou um desses mecanismos: sabia-se que os açúcares diminuem os níveis de uma proteína (a Hsp27), o que permite que uma outra proteína importante na doença de Parkinson fique anómala e, com isso, se torne tóxica para os neurónios. Em modelos celulares, a equipa compensou os níveis da Hsp27 e evitou os efeitos tóxicos do aumento dos açúcares. Está assim encontrada uma pista molecular que pode ser um alvo terapêutico para a doença de Parkinson.

Apenas entre 2 e 5% dos casos de doença de Parkinson são hereditários. Sabe-se ainda que o envelhecimento e a diabetes estão entre os factores de risco da Parkinson. Num estudo de 2018 que envolveu cerca de oito milhões de indivíduos viu-se que os diabéticos tinham uma probabilidade muito maior de vir a desenvolver a doença de Parkinson. Se alguém entre os 25 e os 45 anos tiver diabetes, esse factor de risco aumenta em 380% relativamente uma pessoa que não tem diabetes. Por isso, é importante explorar quais as associações a nível molecular que a diabetes pode estar a causar.

Tendo isto – e muito mais – em conta, equipas com cientistas portugueses têm vindo a explorar a relação entre diabetes e doença de Parkinson. Em 2017, um grupo liderado por Tiago Outeiro, agora na Faculdade de Medicina na Universidade de Göttingen, na Alemanha, revelou que a glicação (reacção de açúcares com proteínas) leva a que a proteína alfa-sinucleína se torne anómala e comece a aglomerar-se. Estes agregados tornam-na tóxica e fazem com que mate neurónios, nomeadamente os que produzem dopamina. A falta deste neurotransmissor leva a que comecem a ocorrer falhas sobretudo a nível motor, porque a informação não chega correctamente ao córtex cerebral.

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Hugo Vicente Miranda DR

A equipa observou este fenómeno em modelos celulares, moscas-da-fruta e ratinhos. Quando a equipa aumentou a glicação, viu que as moscas-da-fruta tinham problemas motores. Mas, se as tratassem com fármacos que têm a capacidade de evitar a glicação, recuperavam a capacidade motora. Já nos ratinhos viu-se que a glicação levava à perda de neurónios dopaminérgicos, que tipicamente morrem na doença de Parkinson.

Neste momento, está a dar-se seguimento a este trabalho com ratinhos: “Vamos efectivamente avaliar a capacidade de alguns destes compostos reverterem esta reacção e serem terapêuticos”, anuncia Hugo Vicente Miranda, investigador principal do Centro de Investigação de Doenças Crónicas, da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa, e que também participou neste trabalho.

Em paralelo, quis conhecer-se outro tipo de maquinaria celular que podia estar a ser afectado pela glicação. Já se sabia que a proteína Hsp27 consegue proteger a alfa-sinucleína, ao evitar que entre num processo de agregação. Agora, em células derivadas de tecido cerebral humano, observou-se que, quando há um aumento de açúcares, os níveis da Hsp27 caem drasticamente e esta proteína quase deixa de ser detectada nas células. Como deixa de estar presente, deixa de proteger a alfa-sinucleína.

Compensaram-se então os níveis da Hsp27 através ferramentas genéticas. Resultado: os açúcares deixaram de causar anomalias na alfa-sinucleína. As conclusões são publicadas este mês na revista científica FASEB com duas equipas coordenadas por Tiago Outeiro e Hugo Vicente Miranda. “Todo o tipo de estratégias que consigam elevar os níveis da Hsp27 podem ser novas estratégias para proteger os neurónios de morrerem”, resume Hugo Vicente Miranda.

Uma ligação ao SARS-CoV-2?

Por sua vez, Tiago Outeiro diz que o grande contributo deste trabalho é mostrar-nos que há formas de controlar os efeitos ocorridos na diabetes e que diminuam o risco da doença de Parkinson através da descoberta de estratégias que compensem os níveis da Hsp27. “Ao percebermos este mecanismo e que a Hsp27 pode ter um papel importante, põe-nos em condição de vir a testar moléculas que possam aumentar a produção dessa proteína e obter aí os efeitos protectores que ela tem nas células que produzem a alfa-sinucleína”, explica.

Hugo Vicente Miranda diz que, neste momento, ainda não há um fármaco que consiga aumentar os níveis da Hsp27, mas que o conhecimento trazido por este estudo pode ajudar a conceber fármacos com essa função. O cientista informa que a sua equipa continuará a investigar outros tipos de vias e respostas celulares que “podem estar perturbadas” e favorecer a doença de Parkinson. “[Queremos] perceber quais as vias alteradas, se é uma proteína específica ou um conjunto de proteínas, para assim tentarmos desenvolver fármacos o mais afinados possível que actuem especificamente a nível das vias que estão anómalas. Ganharíamos uma ferramenta terapêutica para a doença de Parkinson”, esclarece.

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Tiago Outeiro DR

Já Tiago Outeiro está a estudar a relação entre aglomerados de proteínas e o novo coronavírus SARS-CoV-2. Através de modelos bioinformáticos, olhou para as 29 proteínas produzidas pelo vírus e observou que quatro delas têm uma “propensão alta” para formar aglomerados de proteínas. A sua equipa irá agora tentar perceber se essas proteínas do coronavírus induzem a aglomeração da alfa-sinucleína (entre outras), bem como se a Hsp27 tem também um papel benéfico na redução desses aglomerados.

“Esta é uma hipótese em que estamos já a trabalhar, porque achamos que temos de olhar não só para esta fase aguda da covid-19 em que temos os problemas respiratórios, mas também para o que poderá vir depois e como isso poderá relacionar-se com doenças que se vão manifestar anos após a infecção”, considera Tiago Outeiro. O cientista está também a investigar se a entrada do vírus nas células do cérebro precisa de mecanismos idênticos aos do sistema respiratório.

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