Como começa a perigosa instabilidade genética que inicia o cancro?

Estudo coordenado por investigador português, publicado na revista Nature, contraria a ideia de que são necessárias duas mutações genéticas numa célula para instalar o caos genético que serve de raiz ao cancro. Afinal, basta uma mutação.

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Células de levedura geneticamente instáveis adaptam-se mais rapidamente a fármacos DR

Numa amostra de um tumor encontramos a instabilidade genética no seu esplendor, desde várias mutações até rearranjos na estrutura e no número de cromossomas. No entanto, é impossível perceber como tudo começou. Um artigo publicado na revista Nature assinado por três investigadores da Universidade de Harvard (nos EUA), dois deles portugueses, ajuda a esclarecer uma parte do mistério. O trabalho coordenado por Miguel Coelho leva a concluir que, ao contrário do que se pensava, não é necessário ter uma mutação nas duas cópias de um gene para instalar o caos genético. Alem de demonstrar que uma mutação é suficiente para acelerar a instabilidade e, assim, começar o cancro, este estudo realizado em levedura e em linhas celulares humanas identificou um conjunto de novos genes que têm um papel importante no princípio desta perigosa confusão.

O cancro, explica um comentário que acompanha o artigo na Nature, é uma doença causada por uma divisão celular incontrolada e que é abastecida pela instabilidade genética, o que, por sua vez, consiste num estado em que as células adquirem mutações a uma taxa anormalmente alta. Quando as células normais se estão a transformar em células de cancro, verifica-se um acontecimento inicial comum que é a aquisição de mutações num tipo de gene que é conhecido como gene supressor tumoral. O que esta investigação veio agora demonstrar é que a mutação de apenas uma cópia do gene é o suficiente para desencadear o complexo processo da instabilidade genética.

“Usei evolução experimental e experiências em células de humanos para mostrar como é que a instabilidade genética, um dos primeiros passos em cancro e em resistência a terapias, é gerada”, começa por referir Miguel Coelho ao PÚBLICO. Uma parte da investigação foi feita com a observação do fenómeno da instabilidade num organismo que pertence ao reino dos fungos, a Saccharomyces cerevisiae, conhecido como levedura e que é usada na produção do pão e da cerveja, por exemplo.

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O investigador Miguel Coelho DR

“Até aqui, devido ao elevado número de mutações e à heterogeneidade de amostras tumorais sequenciadas, tem sido quase impossível descobrir a primeira mutação que desponta o processo de desenvolvimento de cancro”, acrescenta o cientista contextualizando a descoberta. “A descoberta que fizemos contraria o postulado de que são necessárias duas mutações, que inactivam cada cópia de um gene que ‘protege’ o ADN [os genes com uma acção de supressão tumoral], e demonstra que uma mutação numa só cópia (heterozigótica) é suficiente para acelerar instabilidade genética e cancro. Por outro lado, também apresentámos um conjunto de novos genes que transformam as células em supermutadores”, resume.

Estudos anteriores na bactéria Escherichia coli revelaram que a pressão da selecção existente na evolução acaba por “alimentar” a instabilidade genética. Agora, este novo trabalho desenvolvido no laboratório de Andrew Murray, em Harvard, quis recriar um dos primeiros passos do cancro: o nascer da instabilidade genética (aumento da velocidade de mutação) numa célula saudável. “As mesmas ferramentas que ajudaram as nossas células ancestrais (bactérias, por exemplo) a adaptar-se e evoluir contribuem para o aparecimento de cancro em organismos multicelulares — a questão é: como?”, diz Miguel Coelho.

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Evolução de instabilidade genética requer apenas uma mutação, o que pode implicar que o mesmo fenómeno acelere o desenvolvimento de cancro ou resistências a tratamentos DR

O cientista sublinha ainda que a abordagem da evolução experimental foi fundamental para “compreender como é que as células ‘escolhem’ gerar instabilidade genética, e depois para se reconstruir estas mutações e medir como é que elas causam instabilidade”. “A vantagem de usar evolução experimental, em  oposição a estudos em que são desactivados genes e depois procuramos um efeito, é que aqui criámos o efeito e vemos não só quais os genes mas quantas vezes em experiências de evolução paralelas são mutados.”

“Embora apenas uma minoria (dez de 57 genes) dos alvos identificados possuam genes humanos homólogos envolvidos no cancro, os restantes são candidatos a contribuir para a instabilidade genética humana”, lê-se no artigo. E remata: “Concluímos que eventos genéticos únicos causam instabilidade genética em células diplóides de leveduras, e propomos que mutações heterozigóticas semelhantes em homólogos de mamíferos iniciam a instabilidade genética no cancro.”

Além da descoberta de que basta uma mutação para instalar o caos, os investigadores também concluem que esta instabilidade pode acelerar o processo de desenvolvimento de cancro (incluindo metástases) e estar envolvida na resistência a terapias, que “até aqui não se sabia como começava”. Dos genes mutados, alguns têm funções de reparação de ADN, outros são descritos como metabólicos ou estabilizadores de proteínas e até à data não estavam relacionados com instabilidade genética ou cancro. “Agora temos um entendimento melhor de como é que o problema começa, e não tem de ser da forma clássica através de ‘cancer driver’ genes”, reforça o cientista português.

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O investigador Miguel Coelho, à esquerda, e o director do laboratório, Andrew Murray DR

Mas ainda falta saber muita coisa. “A experiência ideal, que estou a fazer em colaboração com um laboratório no Canadá, será estudar como é que num modelo animal de mamífero a instabilidade genética aparece e que instabilidade específica contribui para cada tipo de cancro”, anuncia Miguel Coelho. É preciso também reproduzir a evolução experimental num tumor em modelos animais e testar fármacos que atrasem o aparecimento dos tipos mais comuns de instabilidade, estabilizando-as ou simplesmente eliminando-as. Assim, uma aplicação directa deste conhecimento será, por exemplo, “percebermos quais as mutações que aparecem depois de tratarmos um cancro, quando este reincide e se torna instável — e por isso mais resistente a tratamentos de segunda ou terceira linha”. Fica mais uma promessa de futuro: “A ideia é: se conseguirmos perceber como é que uma única célula controla a sua velocidade de evolução (ligando e desligando instabilidade genética), podemos conceber drogas e terapias para combater cancro ou agentes patogénicos de uma forma robusta num tratamento de primeira linha.”