Ataque ao VIH nos laboratórios e por cientistas portugueses

A terapia anti-retroviral evoluiu até ao ponto de transformar a sida numa doença crónica. Apesar do estigma, é cada vez mais fácil lidar com uma infecção por VIH. Mas esse progresso não travou os esforços dos cientistas que procuram a resposta definitiva: vermo-nos livres deste vírus para sempre.

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Modelo 3D do vírus da sida Visual Science Company

Atacar os reservatórios onde o VIH se “esconde” e resiste meio adormecido numa pessoa infectada e em tratamento? Aumentar as hipóteses de autodefesa do nosso organismo para evitar a infecção ou para melhor a combater? Encontrar um tratamento que funcione como uma “cura funcional”, uma espécie de vacina terapêutica? Sim, sim e sim. Carla Ribeiro e Susana Valente são duas investigadoras portuguesas que, na Holanda e nos EUA, procuram respostas definitivas para a epidemia que a ciência já ajudou a transformar numa doença crónica nos países mais desenvolvidos. São apenas dois bons exemplos da persistência dos cientistas contra este vírus resistente.

“O vírus é muito esperto”, diz Carla Ribeiro ao PÚBLICO, confessando que isso é um dos mais interessantes desafios do seu trabalho. A investigadora está no Departamento de Imunologia Experimental do Centro Médico Académico da Universidade de Amesterdão, na Holanda, procura uma forma de fortalecer as nossas armas naturais para combater este vírus. Quer provar que podemos ser mais espertos do que o VIH.

Há um ano, Carla Ribeiro publicou um artigo na revista Nature onde nos contava que existiam umas células (Langerhans) presentes na epiderme que eram resistentes ao VIH. Estas células, explicava, usavam um mecanismo (autofagia) para “triturar” o vírus, e que funcionava como uma “barreira natural” à infecção. Um ano depois, Carla Ribeiro não deu um, mas vários passos em várias direcções. Está agora a analisar uma série de amostras de sangue recolhidas entre os anos 80 e 90 de doentes infectados com VIH. E o recuo ao início da epidemia, numa altura em que as pessoas infectadas não eram tratadas com as eficazes terapias anti-retrovirais, já deu resultados.

Limitada à análise do sangue, longe das células da epiderme que estudou antes, a cientista centrou-se no estudo do mecanismo da autofagia, que funciona como uma autodefesa do organismo, e procurou genes com um papel importante nesta operação de limpeza do vírus que as células conseguem fazer. “Identifiquei um gene que, com uma determinada mutação, confere uma vantagem para este mecanismo de autofagia”, adianta, admitindo que está a estudar outros genes suspeitos de funcionarem como aliados na luta do organismo contra a infecção.

“Num grupo de cerca de 300 doentes do início da epidemia e que não receberam terapia anti-retroviral percebemos que cerca de 10% sobreviveu mais tempo, cerca de 180 meses, e que esses tinham essa mutação genética”, explica. O trabalho desvenda, assim, uma espécie de “vantagem natural” genética de algumas pessoas para combater o vírus.

Agora, o plano é estudar melhor este mecanismo e perceber se esta mutação genética também funciona para atenuar os efeitos secundários (como doenças cardiovasculares e início precoce de demências) que têm sido associados a doentes que fazem terapias anti-retrovirais. Depois, mais tarde e a confirmar-se esta “vantagem” natural, já “só” faltará desenvolver um fármaco que imite os efeitos deste mecanismo conseguindo que todos os doentes partilhem o mesmo benefício desta “barreira” à infecção. “As pessoas com esta mutação genética parecem ter melhores níveis de autofagia e também uma redução das reacções inflamatórias. Primeiro, precisamos de perceber bem como e por que é que isto acontece e, depois, vamos tentar simular o mesmo mecanismo com fármacos”, diz Carla Ribeiro.

A investigadora fala com entusiasmo do trabalho que desenvolve na Holanda desde 2011 e que, além de vários artigos publicados em revistas científicas, já mereceu um reconhecimento público. Esta semana, a cientista portuguesa recebeu o prémio atribuído pela Fundação Holandesa de Monitorização do VIH ao melhor trabalho de investigação sobre o vírus, numa cerimónia que contou com a presença de Timothy Ray Brown, a única pessoa que, até hoje, ficou livre do vírus da sida, depois de um transplante de medula em 2007, e que ficou conhecida como o paciente de Berlim. “Foi um momento muito especial”, diz a investigadora, valorizando a presença de Timothy Ray Brown que reconhece como um caso especial (e único) mas, nota, que é sobretudo um exemplo importante pela mensagem de esperança que transmite a todos os doentes.

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Investigadora Carla Ribeiro quer fortalecer as vantagens naturais do nosso organismo para combater este vírus DR

Mais perto do que nunca

Apesar dos “passos gigantes” dos cientistas no estudo desta doença, o objectivo continua a ser encontrar uma cura, seja uma vacina preventiva ou terapêutica, e essa meta ainda não foi alcançada, constata. “Acredito que estamos perto. Mais perto do que nunca, ainda que tenha consciência que ainda vai demorar alguns anos”, refere, apontando para as várias estratégias que vão desde a procura de uma vacina que impeça a infecção até à destruição dos reservatórios que o vírus mantém no organismo das pessoas infectadas e que têm a doença controlada com a terapia anti-retroviral.

Numa outra frente de trabalho (e do outro lado do planeta), a investigadora portuguesa Susana Valente foi notícia também pelos avanços conseguidos nesta área do VIH. Num artigo publicado na revista Cell Reports, a cientista que trabalha no Instituto de Investigação Scripps, na Florida (EUA), divulgou os resultados de experiências com ratinhos que apontam para uma possível “cura funcional” da infecção por VIH. Simplificando os resultados da sua investigação, Susana Valente usou um composto químico para colocar as células infectadas com VIH num “estado de coma profundo”.

Segundo explicou ao PÚBLICO, a equipa usou um composto (dCA) para bloquear a replicação do vírus em células infectadas através da inibição de uma proteína chamada Tat, que já se sabia ter um papel decisivo na replicação do vírus. E quando a produção da proteína Tat é bloqueada, “é como se tivéssemos ali um carro parado sem gasolina que não consegue funcionar”, explica. O objectivo é usar este composto para transformar todas células infectadas (mesmo as que se escondem em reservatórios no organismo) num monte de sucata inútil e inofensiva para as pessoas. Ou seja, fazer com que o VIH seja “mais um” dos muitos retrovírus que transportamos no corpo mas que não nos fazem mal.

Mas há um longo caminho a percorrer até se chegar a esse final feliz. A experiência em ratinhos mostrou, entre outros resultados, que o tratamento de um mês com o composto mantinha as células em estado de coma durante cerca de duas semanas. “Ao combinar o fármaco com a terapia de anti-retrovirais, em ratinhos com VIH-1 humanizado, o nosso estudo mostrou uma redução drástica do ARN do vírus, o que é realmente a prova de conceito para uma cura funcional”, refere a investigadora.

Falta agora responder a todas as outras perguntas que ficam em aberto. Quanto tempo tem de durar o tratamento para ser eficaz? Com que doses? Este coma induzido pode ser permanente? Como? E, talvez a mais importante de todas as questões, será que esta abordagem funciona nas pessoas?

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A investigadora Susana Valente está a tentar colocar o VIH num estado de "coma profundo" DR

Para já, adianta Susana Valente, a única certeza é que será preciso investir para que o duro e demorado processo de ensaios clínicos, com as suas várias etapas e regras rígidas, avance. No laboratório, já começaram algumas experiências com macacos que podem esclarecer alguns pontos importantes, ainda que a versão do vírus seja diferente. “Seria, pelo menos, outro modelo animal em que podemos provar a eficácia deste fármaco e há experiências no campo da imunologia que nos ratinhos não se podem fazer”, explica a investigadora.

Um vírus muito especial

Mas, mais do que o dinheiro ou o esforço que é preciso investir nesta área, o maior desafio nesta luta conta o VIH é o próprio vírus. “Não só é esperto”, diz Susana Valente concordando com Carla Ribeiro, como é rápido a adaptar-se e tem uma forma muito especial de invadir as nossas células. A verdade é que há muitos outros vírus que conseguimos travar e para os quais existem vacinas.

O que é que o VIH tem de especial? “A biologia deste vírus faz com que tenha uma capacidade de estar sempre a mudar. Muda muito rapidamente e está coberto de açúcares e o sistema imunitário não sabe muito bem o que aquilo é e não desenvolve anticorpos específicos. O problema ‘número um’ deste vírus é a resistência. Replica-se muito depressa e esconde-se. Vários pormenores fazem do VIH um vírus muito especial”, responde Susana Valente.

“Têm sido feitos muitos progressos na compreensão de questões como a latência do vírus e dos reservatórios que ele mantém e o campo dos anticorpos específicos contra VIH também tem sido muito explorado”, enumera Susana Valente, referindo ainda os avanços recentes com uma molécula modificada associada ao principal receptor do vírus nos linfócitos T (o receptor CD4) que também pode vir a funcionar como uma vacina.

“O que queremos é vermo-nos livres do vírus para sempre, ponto final. Tirar de lá o material genético. Mas para fazer isso é preciso saber distinguir quais as células infectadas das que não estão infectadas e, quando o vírus está a dormir, não expressa proteínas ou expressa muito poucas, não sabemos onde estão essas células”, refere ainda Susana Valente. Seria decisivo, por exemplo, encontrar um marcador específico para todas células infectadas com VIH.

Enquanto isso, joga-se com as cartas que temos. Hoje há, por exemplo, nota a cientista, formas de eliminar ou introduzir uma mutação num gene mas, nesse cenário, é preciso saber o que se está a procurar. “No caso do VIH não se sabe bem, portanto isso teria de ser combinado com uma abordagem em que, primeiro, tem de se acordar o vírus e depois eliminá-lo.” A estratégia conhecida como “shock and kill” (choque e morte) é uma das áreas mais exploradas nos últimos anos na investigação do VIH.

Susana Valente vê alguns riscos nesta abordagem popular. “É algo arriscada porque estamos a falar de drogas que estão a acordar o vírus e que, em muitos casos, não são específicas para o vírus e, por isso, vão activar outros genes que deviam estar dormentes e podemos estar a criar outros problemas fora deste alvo, como cancro ou outras coisas”, argumenta.

Por outro lado, acrescenta, a reacção à reactivação do vírus depende de um sistema imunitário capaz de funcionar bem, em que os linfócitos T CD8 sejam capazes de reconhecer os linfócitos T CD4 infectados e, na verdade, os doentes após vários anos a fazer terapias terão um sistema imunitário menos competente. “Neste campo do ‘shock and kill’, todos os esforços estão agora a chegar ao ponto em que se percebeu que é preciso arranjar fármacos que activem o vírus de uma forma muito mais específica e que sejam muito fortes, porque temos de conseguir acordar até ao último vírus e, por outro lado, temos de promover uma imunocompetência dos linfócitos CD8”.

Por fim, refere, “o ‘shock and kill’ no cérebro é uma péssima ideia porque a vigilância imunitária aí é muito pior do que no resto do corpo”. Parece ser fácil concluir que esta não é a abordagem escolhida por Susana Valente. À sua estratégia a cientista chamou “block and lock” (que traduzindo significa “bloquear e prender”), ou seja, bloqueia-se a reactivação do vírus nas células e prende-se o VIH num estado de coma e, espera-se, duradouro.

A verdade é que mesmo com todos os avanços feitos nos tratamentos, os esforços para conseguir uma cura para a sida não parecem abrandar ao contrário do que aconteceu com outras doenças “controladas”, como a hepatite B. “O VIH é diferente. Existe o problema da resistência, que faz com que seja preciso procurar sempre novos medicamentos e é uma epidemia mundial”, diz Susana Valente.

Há uma expressão que já se tornou um lugar-comum: a sida transformou-se numa doença crónica. Mas, Carla Ribeiro avisa que isso apenas vale para “uma fracção do mundo”, a dos países mais desenvolvidos, para a Europa, EUA, entre outros. Em regiões como África, por exemplo, a luta é mais dura e o vírus cresce com a ajuda de aliados como a pobreza, que cria barreiras ao acesso a tratamentos e da cultura muitas vezes baseada no “domínio do homem” em relações íntimas, onde ainda não há espaço para o recurso ao preservativo. “Nós já temos a cura para a sida. É o preservativo”, constata.

Cada vez que publica um artigo científico sobre VIH, Susana Valente recebe cartas ou emails de doentes com VIH a contar as suas histórias. Quer dizer-lhes, um dia, que foi encontrada a solução. Uma vacina, um final feliz. É para isso que trabalha. Para o preconceito e estigma que ainda roubam um beijo, um simples toque na mão, um emprego, um amigo a muitas pessoas infectadas com VIH, já existe uma vacina: é informação.