É o primeiro filme americano do mexicano Alejandro González Iñárritu, o realizador de "Amores Perros", que é, mais ou menos, o mesmo que dizer que é dotado de um "cast" de estrelas: Sean Penn, Benicio Del Toro e Naomi Watts.
De resto, "21 Gramas" atesta a prioridade dada pelo realizador ao mecanismo narrativo (ou como se confunde cinema com efeitos estilísticos): "Amores Perros" era um tríptico de histórias que convergiam num acidente de viação, este repete o mesmo dispositivo. Com um argumento de ecos eastwoodianos - Sean Penn interpreta um doente terminal que é salvo por um coração transplantado e procura pagar essa dívida de sangue -, o filme avança como a resolução de um "puzzle", numa montagem que vai transitando entre personagens e tempos diferentes, suspendendo a habitual relação causa-efeito. O problema é que, a meio, o "puzzle" esgota-se e o espectador já tem o filme todo na mão.
